Par Ana Gil Quevedo
Ana : L’ADN, est la base de toute l’information de notre corps. Cette information génétique va se transmettre de génération en génération et va déterminer l’identité de chacune de nos cellules jusqu’à former notre propre identité. L’ADN est aussi….
Olivier : Ana, mais qu’est-ce que tu nous raconte là ? Tu divagues déjà alors que le podcast n’a même pas commencé ? Introduit plutôt un peu l’émission, non ?
Ana : Ejemejem, okey tu as raison. Je reprends : bonjour à tous, hola papa, hola mama, hola Ivancito, je m’appelle Ana GIL QUEVEDO, je fais une thèse sur le développement de thérapies contre le cancer qui vont s’attaquer à une cible très particulière : la réparation de l’ADN. Si vous n’avez pas saisi quel est le lien entre les deux, c’est très normal, je vais tout vous expliquer. Let’s go jingle !
Olivier : Ana, on n’a pas de jingle…
Ana : Bon bah met du Rihanna au moins.
Ana : Quand vous prenez le soleil à la plage, quand vous passez un examen de rayons X ou quand vous fumez du tabac, votre ADN subit des dommages qui, comme vous devez le savoir peuvent causer des mutations à l’origine de maladies comme le cancer. L’ADN est en fait endommagé plus de 10 000 fois par jour par cellule de notre corps !!!!
Olivier : Mais comment c’est possible ? Tu me fais peur la ? Comment fait-il que nous ne développions pas des cancers à longueur de journée ?
Ana : J’adore cette question Olivier ! En fait dans chacune de nos cellules, il existe un système de REPARATION DE l’ADN. Tu vois, c’est un peu comme… les maçons !
Olivier : Je ne te suis pas trop…
Ana : Sisi, écoute tu vas voir. Quand on visualise l’ADN, on s’imagine une double hélice qui contient de l’information génétique. En fait cette double hélice peut être attaqué ou perturbé et cela va provoquer des lésions ou cassures à l’ADN. Quand tu casses le mur de chez toi, en fait c’est une ou plusieurs briques qui sont fissurés et tu fais appel à des maçons pour venir réparer le mur. Les maçons vont d’abord enlever les briques endommage puis les remplacer par des briques identiques pour pas perturber la stabilité du mur. Sur l’ADN c’est pareil, quand il subit un choc venant des rayons X parexemple, une ou plusieurs bases de l’ADN, les briques constituant ce mur peuvent être endommagés.
Il est donc nécessaire d’enlever les bases en mauvais état pour y mettre strictement les mêmes afin de ne pas perturber la stabilité de ton ADN.
Olivier : Et ce serait qui les maçons alors ?
Ana : Les maçons serait le système de réparation par réparation de base, d’abord va detecter la cassure la 8 oxoguanine DNA glycosylase 1 puis arrive AP endonuclease puis la polymerase beta et la ligase 3…
Olivier : La quoi 8, 1 3 ??? De quoi tu parles ?
Ana : Vale vale, je reprends. Les maçons serait le système de réparation, une équipe de protéines qui travaillent de manière très coordonnée. Le premier acteur et le plus important est OGG1, qui va détecter la fissure, et va enlever la base ou brique endommagé. Mais cette action produit un trou dans l’ADN ce qui risque de le déstabiliser, tu vois comme dans le mur. Donc très rapidement vont intervenir le reste de l’équipe : POLb pour ajouter la même base que celle que l’on vient d’enlever et LIG3 pour seller ou cimenter l’ADN. C’est grâce à ces acteurs minuscules, 100 millions de fois plus petits qu’un vrai maçon, qu’on n’a pas des mutations en permanence ! (commence à se motiver et recommence la musique épique) Il n’y a pas qu’un système de réparation, tu en as plusieurs selon le type de dommage à l’ADN, par exemple les rayons UV vont provoquer des lésions de type crosslink …
Olivier : Hé, réparation de l’ADN, redescends. Je viens de comprendre comment marche ce système ce n’est pas pour que tu me baratines avec d’autres systèmes !
Ana : Je pourrais ein, ce n’est pas par manque d’envie…
DISRUPTION – après cette introduction théorique je vais emmener les gens au labo avec moi pour voir ce que c’est que la chercher publique thérapeutique –
Ana : Ups c’est mon chef. Allo, Bertrand ?
Bertrand depuis le téléphone : Ana je suis désolé de te déranger pendant le podcast mais il faut vraiment que tu viennes au labo là, tu as des manips à finir.
Ana : J’arrive Bertrand ! Allez, je vous emmène avec moi.
Olivier : Mais, attends, je ne comprends pas, on est pas du tout à l’hôpital là. Je pensais que tu travaillais dans les thérapies contre le cancer.
Ana : En fait en science on n’a pas besoin d’être à l’hôpital pour développer des traitements. Vu que c’est un processus qui est très long, il peut durer facilement 10 ans, on doit faire plein de tests avant d’arriver à l’homme. Ce que l’on fait au labo c’est de développer la molécule qui va servir comme thérapie et puis on va la tester dans des modèles cellulaires, un peu comme le paracétamol qui est une molécule crée en labo en fait.
Olivier : Des modèles cellulaires ?Ana : Ah oui, quand on teste de nouvelles molécules pour la thérapie, il y a beaucoup d’étapes, en labo, préalables aux tests sur animaux ou cliniques. On n’a pas besoin de passer directement sur les organismes vivant car, dans le labo, on peut cultiver des cellules humaines, ici, sur notre paillasse. Et donc on va pouvoir tester sur ces cellules les effets de nos molécules.
Olivier : Et du coup… qu’est-ce qu’on va tester ici ?
Ana : Je vais te montrer ! Mais d’abord… tu enfiles une blouse.
Ana : Dans mon labo, au CBM d’Orléans, on cherche à développer de nouveaux outils thérapeutiques, notamment contre le cancer du sein. Même si beaucoup de patientes guérissent, il y en a encore 1 femme sur 4 qui présente des résistances aux traitements comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. Notre but est de trouver des molécules pour s’attaquer aux cellules cancéreuses résistantes pour les détruire.
Olivier : Et comment vous vous attaquez particulièrement à ces cellules résistantes ?
Ana : Je t’ai déjà dit que j’adore quand tu me poses ce genre de questions ?? Alors nous on va avoir une vision plutôt innovante, moins conventionnelle pour s’attaquer au cancer. Parce que, en fait les cellules cancéreuses résistances de type BRCA1- ont un véritable talon d’Achilles : leur ADN présente beaucoup plus de dommages que celui des cellules saines de notre corps. Tu te souviens ce mur plein de fissures dont on parlait avant ?
Olivier : oui
Ana : Alors imagine : cette cellule cancéreuse possède un mur qui est spécialement fragilisé et, en plus, on va venir empêcher que les maçons ne viennent le réparer… Qu’est-ce que tu crois qu’il va se passer ?
Olivier : Mmm… que le mur va s’effondrer ?
Ana : Exactement ! Eh bah c’est la même chose pour les cellules cancéreuses résistances : leur ADN est spécialement fragilisé. Et nous on va venir empêcher l’activité de OGG1, ce maçon chargé de réparer l’ADN. En bloquant cette réparation, les dégâts s’accumuler de plus en plus, jusqu’à ce que l’ADN devienne trop instable et finisse par “s’effondrer”. À ce moment-là, les cellules cancéreuses qui arrivaient jusque-là à résister aux traitements ne peuvent plus résister et finissent par entrer dans un processus de mort, qu’on appelle l’apoptose.
Olivier : C’est fou ! Je ne savais pas que s’attaquer à la réparation de l’ADN était aussi pertinent dans la lutte contre le cancer.
Ana : Et pas que ! Vu que l’ADN est la base de tout l’information de notre corps, s’il n’est pas réparé de manière efficace, bah, ça peut causer pleins de pathologies comme des maladies neurodégénérative, inflammatoires type allergie et accélérer le vieillissement !
Olivier : Bon, bon, ne recommence pas avec tes exemples à rallonge ! Tu dis qu’au labo vous voulez vous attaque à la réparation de l’ADN pour en faire des traitements mais, concrètement, comment tu fais ça ?
Ana : Au labo, je vais développer des candidats, style petit anticorps, qui interagissent sur OGG1 pour l’empêcher de fonctionner. D’ailleurs, la plupart de médicaments fonctionnent comme ça : ils inhibentune cible. Le paracétamol, par exemple, inhibe certains récepteurs de la douleur dans le cerveau, ce qui coupe la sensation de douleur. Donc en inhibant OGG1, on va causer la mort des cellules cancéreuses résistantes. Mais pour trouver le bon inhibiteur, il faut tester parmi tous les candidats possibles. Concrètement, au labo je vais introduire mes candidats sur des modèles cellulaires et, avec des techniques de fluorescence, je vais pourvoir déterminer si mon candidat inhibe ou pas OGG1 dans la cellule, et si oui, en quelle mesure.
Olivier : Tu leur fais passer un peu des tests à tes différents candidats en fait pour trouver lequel peut inhiber OGG1 et donc être utilisé comme thérapie contre le cancer du sein.
Ana : C’est exactement ça, je n’ai plus rien à t’apprendre… Vous savez maintenant comment comprendre la réparation de l’ADN peut nous aider à développer de nouvelles thérapies contre les cellules cancers résistants… et pourquoi je passe mes journées à torturer OGG1 en labo.
Olivier : C’est quoi ce bruit…
Ana : Je ne sais pas ça me dit un truc….
Bertrand depuis le téléphone : Ana ! Tu as oublié tes cellules sous la hÔtte !!
Ana : Mince, j’arrive j’arrive. Bon, avant de finir de fouttre en l’air la manip, je tenais à remercier l’école doctorante SSBCV, le Centre de Biophysique Moléculaire du CNRS d’Orléans, ma merveilleuse équipe PTM et réparation de l’ADN : Bertrand, Marcin, Lucija, Aanchal, Astride, Franck, Virginie, Alex, Stéphane au carré, Aranyadip, Ibtissam, El Hadji, Rafael, Christine….
Olivier : eh minstinguette, tu ne vas quand même pas citer tout ton labo ! T’oublie pas quelqu’un ?
Ana : Ah oui mince, merci à vous pour l’écoute et à la prochaine ! Dentro jingle de Shakira !